惡性腫瘤轉移往往是癌症治療失敗的主要原因。腫瘤細胞從原發部位經淋巴系統及血液系統等途徑轉移至其他部位形成新的轉移瘤。 最新研究表明，淋巴系統中高濃度的油酸可保護黑色素瘤細胞，避免其在富含鐵離子的血液中發生細胞鐵死亡，促進了腫瘤轉移。目前仍沒有較為有效的手段抑制腫瘤的淋巴轉移過程。

為了特異性誘導腫瘤細胞鐵死亡，避免腫瘤轉移，孫曉丹課題組基于化學動力學療法利用生物礦化技術制備了摻雜磷酸鹽的聚乙二醇修飾葡萄糖氧化酶的複合納米材料PGC (PEG-modified GOx-CuCaP)，可有效促進黑色素瘤細胞鐵死亡并抑制腫瘤轉移。該研究深入揭示了該納米材料的功能機制，一方面以腫瘤微環境的弱酸性為條件，反應産生活性氧，消除抑制鐵死亡的油酸分子。另一方面阻斷細胞内抑制鐵死亡的信号通路。進一步在動物實驗中證實了該納米材料可高效抑制腫瘤轉移。該工作為治療腫瘤淋巴轉移提供了新的範例。

圖1 PGC 作用機制示意圖

随着淋巴系統中腫瘤細胞轉移的鐵死亡逃逸機制被闡明。迫切需要提出一種基于鐵死亡逃逸機制的治療方式來抑制淋巴系統中的惡性腫瘤轉移。細胞鐵死亡是一種不同于細胞凋亡，由鐵離子調控的細胞膜脂質過氧化損傷而引發的程序性細胞死亡。目前為止已知的細胞内鐵死亡抑制蛋白包括經典的谷胱甘肽過氧化物酶GPX4(Glutathione Peroxidase 4)以及鐵死亡抑制蛋白FSP1(ferroptosis suppressor protein 1)。腫瘤微環境的弱酸性和高濃度葡萄糖可催化PGC産生活性氧，有效靶向腫瘤。根據體外細胞實驗，經過PGC處理細胞後，細胞膜中油酸比例下降，為後續腫瘤細胞鐵死亡提供了先決條件。蛋白免疫印迹技術和免疫組化結果顯示PGC使腫瘤細胞中GPX4和FSP1蛋白水平下降，阻斷了GPX4與FSP1鐵死亡抑制機制，誘導細胞鐵死亡。以黑色素瘤小鼠為模型，對比對照組，注射PGC後小鼠轉移竈明顯減少，存活率提高，證明了PGC在抑制腫瘤轉移的有效性。

圖2 動物實驗顯示PGC去除油酸保護抑制腫瘤轉移

a) 小鼠在移植表達熒光素酶的小鼠黑色素瘤細胞後不同時間點的生物發光成像。b) 不同條件下不同時間點腫瘤組織的熒光強度。c) 不同處理下肺轉移瘤的H&E染色結果。

此項工作在《今日應用材料》（applied materials today）發表了題為“通過去除鐵死亡屏障的納米工程平台用于治療腫瘤淋巴轉移”的研究論文。論文的共同第一作者是beat365的研究助理徐囡和博士研究生江樂，beat365的孫曉丹副研究員為該文章的通訊作者。